Tamoxifen er et velkjent legemiddel for behandling av østrogenreseptorpositiv brystkreft. Legemiddelet fungerer som en antagonist på østrogenreseptoren og hindrer dermed østrogenmediert vekst av brystkreftceller.
Tamoxifen er et såkalt pro-drug, det vil si at legemiddelet må metaboliseres i kroppen for å danne sin aktive form. I leveren vil enzymer, hovedsakelig CYP2D6, metabolisere tamoxifenmolekylet og det vil dannes aktive metabolitter. De to viktigste aktive metabolittene kalles endoxifen og 4OHtam og de har opptil 100 ganger høyere affinitet til østrogenreseptoren sammenlignet med moderstoffet tamoxifen. Enzymene som metaboliserer tamoxifen er svært polymorfe og disse nedarvede mutasjonene (genotypen) kan medføre at noen pasienter har enzymer med svært lav aktivitet. Lav enzymaktivitet kan videre føre til at det dannes lave nivåer av aktive metabolitter, noe som er bekreftet i flere studier. Disse resultatene har ført til antakelser om at genotype kan fortelle oss noe om pasientens respons til tamoxifen. Studier på dette har produsert svært blandede resultater.
Vår hypotese er at direkte målinger av aktive metabolitter i serum vil kunne gi en prognostisk verdi. Vi har i denne retrospektive observasjonsstudien målt konsentrasjonsnivåer av aktive metabolitter i serum og bestemt CYP2D6 genotype hos 99 brystkreftpasienter med en oppfølgingstid på 16 år. Vi fant at pasienter med genvarianter som medførte redusert CYP2D6 enzymaktivitet hadde signifikant lavere konsentrasjonsnivåer av de to aktive metabolittene 4OHtam og endoxifen. Vi fant videre at pasienter som hadde lave serumnivåer av 4OHtam og endoxifen hadde en signifikant dårligere brystkreftspesifikk overlevelse sammenlignet med pasienter med høyere nivåer. Resultatet holdt seg også etter justering for klinisk relevante variabler. Vi observerte også samme resultater for overall survival.
Denne studien antyder at pasienter som har lave nivåer av aktive tamoxifenmetabolitter har en dårligere langtidsoverlevelse. Våre resultater kan tyde på at pasienter som får tamoxifen kan ha nytte av en personlig tilpasning ved at serumnivåer av de aktive metabolittene overvåkes etter oppstart av behandlingen. På denne måten kan man muligens identifisere grupper med pasienter som vil kunne ha nytte av en dosejustering eller bytte til annen endokrinbehandling. Resultatene bør valideres i en større studie.
Helland T, Henne N, Bifulco E, et al.
Serum concentrations of active tamoxifen metabolites predict long-term survival in adjuvantly treated breast cancer patients.
Breast Cancer Research : BCR. 2017;19:125. doi:10.1186/s13058-017-0916-4.
