Bakgrunn
Tamoxifen (TAM) er fortsatt en mye brukt østrogenreseptor (ER) antagonist. Medikamentet er ofte brukt i endokrin adjuvant behandling for pre-menopausale pasienter og sammen med aromatasehemmere også hos postmenopausale pasienter. Tamoxifen er et pro-drug som metaboliseres av leverenzymer (cytokrom p 450 komplekset) til ulike aktive metabolitter, men hvor der er mer enn 10 ganger inter-individuell variasjon i serumnivåene. Det hersker store kontroverser om genetisk polymorfisme av CYP2D6-enzymet eller serumnivåer av aktive tamoxifen metabolitter kan anvendes for å evaluere effekt av tamoxifen på ER-inhibering og dens effekt på overlevelse. Foreløpige resultater antyder at metabolitt-styrt tamoxifen behandling kan være en mulig tilnærming for å unngå under-behandling av brystkreftpasienter som får langtids endokrin behandling med tamoxifen (= Terapeutisk Drug Monitoring; TDM).
Design og metoder
Vi har utviklet en meget følsom High Pressure Liquid Chromatography-Tandem massespektrometri (LC-MS / MS) – metode, som er egnet for måling av en rekke tamoxifen metabolitter, også ved lavdose tamoxifenstudier. Denne metoden kan også skille mellom inaktive og aktive isomerer av endoxifen, som er den mest aktive ER-blokkerende metabolitten. I samarbeid med Oslo Breast Cancer Research Group (OSBREAC) har vi nylig analysert metabolittprofiler i 106 brystkreftpasienter fra OSLO-1 studien i en retrospektiv observasjonsstudie. Her observerte vi en prognostisk relevansen av TDM. Viktigere, vil PBCB- serumprøver gjør oss i stand til å validere denne observasjonen prospectively.in den PBCB materiale og andre studier innen nettverkssamarbeid. TDM kan godt vise seg å være et paradigmatisk skifte i endokrin tam behandling av ER-positiv brystkreft i fremtiden. Avstanden fra «bench til bed» i denne studien er svært kort på grunn av en enkel hypotese, robust metode og 30 års erfaring med tamoxifen i klinisk setting. Dette prosjektet inngår i Thomas Hellands doktorgradsprosjekt finansiert av Helse Vest i 2015.
Spectrum of tamoxifen metabolites i serum determined by LC-MS-MS.
Prosjektleder: Gunnar Mellgren, Haukeland Universitetssykehus, gunnar.mellgren(a)uib.no.
