Biomarkører og eksperimentell behandling – Oslo Universitetssykehus

Prekliniske modellsystemer:

Nye behandlingsprinsipper blir alltid testet i modellsystemer før kliniske studier kan igangsettes. Det er viktig at modellsystemene som benyttes gjennspeiler pasientsituasjonen så godt som mulig. Ved å plassere svulstvev på mus har vi sett at viktige karakteristika fra pasientsvulsten opprettholdes og slike pasient-deriverte modeller/xenografts (PDX) er attraktive for utttesting av nye lovende medikamenter. Vi har etablert slike modeller som representerer de viktigste subgruppene av brystkreft. Foruten å være et viktig verktøy for uttesting av nye medikamenter så representerer modellene også en kontinuerlig kilde til svulstmateriale som blant annet benyttes for biomarkøranalyser. Dette er spesielt gunstig da en har mulighet til å sammenligne behandlet og ikke-behandlet vev. Sist, men ikke minst kan vev fra modellene også benyttes til å teste sensitivitet for et større antall medikamenter i cellekulturer.

PDX mus har ikke er fullt utviklet immunsystem, men T-celler kan dannes ved at humane immunceller injiseres. Vi er i ferd med å etablere denne teknologien noe som vil muliggjøre uttesting av immunterapi. Dette er et samarbeidsprosjekt med European Consortium for PDX-models, EurOPDX (http://www.europdx.eu) og støttes av H2020 INFRAIA-2016-2017

Alle in vitro and in vivo modeller er tilgjengelige for nettverkets medlemmer.

Prosjekter:

Nye behandlingsstratgier for resistant og metastatisk brystkreft

PI: Gunhild M. Mælandsmo, Seksjon for tumorbiologi, OUS

På grunnlag av data fra cellelinjer så jobber vi ut fra en hypotese om at kreftcellers even til å endre seg (være fleksible) er en viktig årsak til  at det oppstår resistens mot kjemoterapi. Vi har data som tyder på at en svulst blir mer motstandsdyktig når den endrer seg fra å ha epitheliale egenskaper til å få en mer mesenchymal karakter. Vi benytter PDX modeller som er følsomme eller resistente mot behandlingen som blir gitt i I-BCT1 studien, og studerer om det er mulig å målrette behandling mot de mesenchymale egenskaper, og om dette dermed kan være et alternativ for I-BCT1 pasienter som utvikler resistens. Medikamenter som testes er hemmere av PI3K signallering og immunterapi, samt nye forbindelser identifisert via testing i cellekulturer.

Nye behandlingsalternativer for HER2+ brystkreft

PI: Kristine K. Sahlberg, Veste Viken

Ved å benytte cellekulturer eller celler høstet fra PDX modeller kan vi gjennomføre funksjonelle studier i high-throughput format. Vi har i ulike oppsett testet effekten av flere hunder medikamenter og miRNA. Vi har blant annet benyttet HER2-positive cellelinjer for å identifisere nye medikamenter eller molekyler som kan sensitisere cellene for HER2 målrettet behandling. Vi er nå iferd med å validere effekten og å kartlegge responsmekanismene. Lovende resultater vil kunne danne utgangspunkt for uttesting av nye medikamenter i pasienter.

Studier av brystkreftutvikling i musemodeller:

PI: Therese Sørlie, Seksjon for kreftgenetikk, OUS

Vi har etablert en modifisert metode for å generere PDX modeller ved å bruke INtraDuctal injeksjon (MIND) – metoden. Dette innebærer å injisere kreftceller direkte i melkegangene i mus, da dette gir en mer relevant modell for å studere tidlig brystkreftutvikling.  Vi bruker celler fra DCIS og invasive brystkreftsvulster samt enkeltcellesuspensjoner fra PDX-svulster. Vi overvåker tumorvekst regelmessig ved hjelp av magnetisk resonansavbildning (MRI). Vi tar sikte på å samle prøver gjennom kreftutvikling og bygge en PDX-vevsbiobank som skal analyseres med forskjellige metoder.

Ved å bruke luminale PDX-modeller er vi interessert i å belyse FGFR-er og FOXA1 genenes rolle i hormonresistent brystkreft. Vi har etablert et analyseoppsett der vi bruker CRISPR-mediert delesjon av spesifikke målgener i celler fra cellelinjer og fra PDX-svulster som kan siden injiseres på nytt for å studere effekt på tumorvekst og respons på behandling.

Vi bruker også genmodifiserte musemodeller (GEMMs) i våre studier. Spesielt er vi interessert i å studere tumor heterogenitet ved å spore tumorvekst fra stamceller ved såkalt ”in vivo lineage tracing”. Vi har etablert tredimensjonal avbildning av musekjertler fra dyr der vi kan spore cellevekst og celledeling fra Lgr5 + stamceller.

Utvalgte artikler:

Interrogating open issues in cancer medicine with patient-derived xenografts.

Byrne AT, Alférez DG, Amant F, Annibali D, Arribas J, Biankin AV, Bruna A, Budinská E, Caldas C, Chang DK, Clarke RB, Clevers H, Coukos G, Dangles-Marie V, Eckhardt SG, Gonzalez-Suarez E, Hermans E, Hidalgo M, Jarzabek MA, de Jong S, Jonkers J, Kemper K, Lanfrancone L, Mælandsmo GM, Marangoni E, Marine JC, Medico E, Norum JH, Palmer HG, Peeper DS, Pelicci PG, Piris-Gimenez A, Roman-Roman S, Rueda OM, Seoane J, Serra V, Soucek L, Vanhecke D, Villanueva A, Vinolo E, Bertotti A, Trusolino L. Nat Rev Cancer. 2017 Sep 15;17(10):632. doi: 10.1038/nrc.2017.85. [Epub ahead of print] PMID:28912576

Proteomic characterization of breast cancer xenografts identifies early and late bevacizumab-induced responses and predicts effective drug combinations.

Lindholm EM, Krohn M, Iadevaia S, Kristian A, Mills GB, Mælandsmo GM, Engebraaten O.

Clin Cancer Res. 2014 Jan 15;20(2):404-12. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1865. Epub 2013 Nov 5.

Interplay of choline metabolites and genes in patient-derived breast cancer xenografts.

Grinde MT, Skrbo N, Moestue SA, Rødland EA, Borgan E, Kristian A, Sitter B, Bathen TF, Børresen-Dale AL, Mælandsmo GM, Engebraaten O, Sørlie T, Marangoni E, Gribbestad IS.

Breast Cancer Res. 2014 Jan 21;16(1):R5. doi: 10.1186/bcr3597.PMID:24447408

Cabazitaxel-loaded Poly(2-ethylbutyl cyanoacrylate) nanoparticles improve treatment efficacy in a patient derived breast cancer xenograft.

Fusser M, Øverbye A, Pandya AD, Mørch Ý, Borgos SE, Kildal W, Snipstad S, Sulheim E, Fleten KG, Askautrud HA, Engebraaten O, Flatmark K, Iversen TG, Sandvig K, Skotland T, Mælandsmo GM. J Control Release. 2019 Jan 10;293:183-192. doi: 10.1016/j.jconrel.2018.11.029. Epub 2018 Dec 4.PMID:30529259

Basal-like breast cancer engages tumor-supportive macrophages via secreted factors induced by extracellular S100A4.

Prasmickaite L, Tenstad EM, Pettersen S, Jabeen S, Egeland EV, Nord S, Pandya A, Haugen MH, Kristensen VN, Børresen-Dale AL; Oslo Breast Cancer Research Consortium (OSBREAC), Engebråten O, Maelandsmo GM. Mol Oncol. 2018 Sep;12(9):1540-1558. doi: 10.1002/1878-0261.12319. Epub 2018 Aug 9. PMID:29741811

Drug-screening and genomic analyses of HER2-positive breast cancer cell lines reveal predictors for treatment response.

Jernström S, Hongisto V, Leivonen SK, Due EU, Tadele DS, Edgren H, Kallioniemi O, Perälä M, Mælandsmo GM, Sahlberg KK. Breast Cancer (Dove Med Press). 2017 Mar 21;9:185-198. doi: 10.2147/BCTT.S115600. eCollection 2017.PMID:28356768

Claudin-low-like mouse mammary tumors show distinct transcriptomic patterns uncoupled from genomic drivers.

Fougner C, Bergholtz H, Kuiper R, Norum JH, Sørlie T.

Breast Cancer Res. 2019 Jul 31;21(1):85. doi: 10.1186/s13058-019-1170-8.

PMID:31366361

GLI1-induced mammary gland tumours are transplantable and maintain major molecular features.

Norum JH, Frings O, Kasper M, Bergholtz H, Zell Thime H, Bergström Å, Andersson A, Kuiper R, Fredlund E, Sørlie T, Toftgård R. Int J Cancer. 2019 Jun 20. doi: 10.1002/ijc.32522. [Epub ahead of print]

PMID:31219615

The tankyrase inhibitor G007-LK inhibits small intestine LGR5+ stem cell proliferation without altering tissue morphology.

Norum JH, Skarpen E, Brech A, Kuiper R, Waaler J, Krauss S, Sørlie T. Biol Res. 2018 Jan 9;51(1):3. doi: 10.1186/s40659-017-0151-6. PMID:29316982

Gruppeleder Gunhild M. Mælandsmo, PhD, Oslo Universitetssykehus. Foto: Studio E.

Gruppemedlemmer:

  • Gunhild M: Mælandsmo
  • Olav Engebråten
  • Lina Prasmickaite
  • Mads H. Haugen
  • Solveig Pettersen
  • Siri Juell
  • Geir Frode Øy
  • Abhilash Pandya
  • Eleni Skourti
  • Kristine K Sahlberg
  • Lisa Svartdal
  • Therese Sørlie
  • Jens Henrik Norum
  • Helga Bergholtz
  • Anne Marthe Fosdahl
  • Anna Polec